On line la “Top 10” della letteratura nefrologica 2017

Dai “social” la classifica dei lavori scientifici che stanno cambiando la nefrologia moderna

NephJC è un journal club che utilizza Twitter per discutere la ricerca, le linee guida e gli editoriali che guidano la contemporanea letteratura nefrologica: dopo la chat e le conversazioni tra i membri (Renal Fellow Network, RFN), le discussioni vengono archiviate da Symplur e in Storify; inoltre se ne possono seguire i vari post anche su Pubmed.

Proprio ad opera di questo team (#NephTwitter) dopo quelle del 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015,e 2016, viene stilata la definitiva “Top Ten” della letteratura nefrologica del 2017.
Ecco i vincitori democraticamente votati (% di voti per ogni studio scelto per Top Story 2017):

• 10. ACQUA E SALE NEGLI ASTRONAUTI RUSSI PUBBLICATO SU J CLIN INVEST: 12% di voti (MAGGIO).

Questo studio aveva tutti gli ingredienti: cosmonauti russi ermeticamente sigillati, un collegamento con il pianeta rosso, autori di “grande nome” e, perfino, un articolo del New York Times che ci diceva che “Everything We Know about Salt May Be Wrong” (“tutto ciò che conosciamo del sale potrebbe essere sbagliato").
Gli autori hanno riconosciuto e colto l'opportunità unica di studiare il bilanciamento del sodio a lungo termine nell'uomo, grazie a due voli spaziali simulati su Marte, uno di 105 giorni e uno di 520 giorni. Quello che hanno prodotto è un articolo di 12 pagine e un supplemento di 1131 pagine che hanno rinforzato alcuni dei concetti base dell’equilibrio Na/H2O ma anche sollevato alcuni nuovi concetti. Si scopre, infatti, che mentre il rene svolge il ruolo principale nella gestione di acqua e sale a lungo termine, l’escrezione di sodio può seguire uno schema ciclico e la sete e l'ingestione di acqua non sembrano essere direttamente coinvolte in questo processo.

• 9. TESTING TRIAL: USO DEGLI STEROIDI NELLA GLOMERULONEFRITE AD IGA SU JAMA: 12% DI VOTI (MAGGIO).

Per molteplici ragioni gli studi clinici sulla nefropatia a depositi mesangiali di IgA hanno sempre un grande impatto sulla letteratura nefrologica e anche quest’anno, come del 2015 il “STOP IgA” (il quale ha dimostrato che l'aggiunta di immunosoppressione non aggiunge ulteriori benefici), troviamo nella top ten un trial su questa diffusa glomerulonefrite: il TESTING Trial. Lo studio multicentrico (in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato) ha testato l'effetto del metilprednisolone orale e gli esiti clinici in pazienti con nefropatia da IgA.
In questo studio, 262 pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione; 136 al metilprednisolone e 126 al gruppo placebo. Dopo un follow up mediano di 2,1 anni, l'outcome primario (ESKD) si è verificato in 8 pazienti nel gruppo metilprednisolone e 20 pazienti nel gruppo placebo (5,9% vs 15,9%, p = 0,02). 
Il reclutamento è stato interrotto a causa dell’incidenza di eventi avversi gravi (per lo più infezioni) nei pazienti cortisonizzati, gli autori hanno così concluso che l'uso di metilprednisolone in pazienti con nefropatia da IgA può avere un beneficio, tuttavia, è associato ad un alto tasso di eventi avversi.

• 8. NUOVI MODELLI DI RATTO APOL1 DETERMNANO DANNO PODOCITARIO E MALATTIA RENALE IN NATURE MEDICINE: 13% DI VOTI (APRILE)

Ormai un classico della nefrologia: APOL1. Le varianti in APOL1 sono comuni nelle persone di origine africana ed è ormai noto che la tripanosomiasi in questa popolazione favorisce la selezione di questi alleli.
Questo documento di Nature Medicine ha esplorato i meccanismi di podocitopatia che stanno alla base dello sviluppo della malattia renale cronica con le varianti a rischio di APOL1 spingendo molto in avanti il campo delle conoscenze finora acquisite in questo ambito. 
Gli autori, guidati dal Dott. Susztak, hanno infatti dimostrato che la malattia renale correlata al rischio di APOL1 è specifica per i podociti e si riferisce meccanicamente all'autofagia dei podociti e alla morte delle cellule piroptotiche.

• 7. MENTOR TRIAL: RITUXIMAB VERSUS CYCLOSPORINE NELLA NEFROPATIA MEMBRANOSA PRESENTATA ALL'ASN: 14% DI VOTI (NOVEMBRE)

In settima posizione ecco il MENTOR Trial presentato a New Orleans in occasione della ASN Kidney Week.
Tutti i nefrologi sanno che la base delle conoscenze circa il trattamento della sindrome nefrosica primaria è molto debole.
MENTOR rettifica in parte queste lacune con questo studio multicentrico, randomizzato e controllato, sulla Nefropatia membranosa, la causa più comune di sindrome nefrosica primaria negli adulti.
130 pazienti sono stati randomizzati a Rituximab o Ciclosporina per 12 mesi di trattamento. La remissione completa o parziale dopo 24 mesi si è verificata nel 62,5% della coorte di Rituximab rispetto al 20,6% della coorte di ciclosporina (IC 95% 2,7-13,2). I pazienti trattati con ciclosporina avevano un rischio più elevato di fallimento del trattamento a 24 mesi rispetto a Rituximab (79,4% contro 37,5%, IC 95% 24,7-55,9). Il rituximab ha impiegato più tempo per ottenere la remissione rispetto alla ciclosporina, ma Rituximab ha mostrato meno eventi avversi.
Sebbene questo studio non abbia messo a confronto Rituximab con gli agenti alchilanti ancora raccomandati da KDIGO ed ha escluso quelli con eGFR <40 ml / min, è importante perché mette in evidenza la relativa sicurezza e non inferiorità di Rituximab rispetto alla Ciclosporina nella Nefropatia membranosa.

• 6. IL TRAPIANTO DI RENE DA DONATORI AFFETTI DA EPATITE C IN RICEVENTI SIERONEGATIVI: 17% DI VOTI (APRILE)

Qui troviamo qualcosa di inimmaginabile solo pochi anni fa: l'uso di reni infetti da virus dell'epatite C (HCV) nel trapianto di reni.
Nonostante la grave carenza di organi ed i lunghi tempi di attesa, circa 500 reni HCV vengono scartati ogni anno.
Due audaci studi condotti separatamente dalla Università della Pennsylvania (Thinker) e dalla Università Johns Hopkins (Expander-1) hanno testato la sicurezza e l'efficacia del trapianto di reni infetti da HCV in pazienti non infetti, seguito da un trattamento antivirale. Una vera e propria rivoluzione nella storia del trapianto che aumenta le speranze di molti pazienti che aspettano a lungo di ricevere un trapianto di rene. Uno degli ostacoli previsti dallo studio era l’alto costo dei farmaci anti-HCV che già a distanza di pochi mesi dalla pubblicazione sembra essere molto ridimensionato.

• 5. LE NUOVE LINEE GUIDA AHA/ACC PER L'IPERTENSIONE ARTERIOSA PUBBLICATE SU HYPERTENSION E SU J AM COLL.: 18% DI VOTI (NOVEMBRE)

Durante ultimo Congresso dell’American Hearth Association (“Life is why”) tenutosi dall’11 al 15 Novembre ad Anaheim in California sono state presentate le nuove linee guida per la prevenzione, la diagnosi, la valutazione ed il trattamento dell’ipertensione arteriosa sotto la sigla congiunta delle diverse società scientifiche impegnate: ACC, AHA, AAPA, ABC, ACPM, AGS, APhA, ASH, ASPC, NMA, PCNA. 
Prontamente pubblicate su Hypertension e su Journal of the American College of cardiology, rappresentano il primo aggiornamento dopo quasi quattordici anni: rispetto all’edizione 2003, scompare la categoria della ‘pre-ipertensione’ e si abbassa il livello di normalità a 120 su mmHg. Secondo questi nuovi criteri gli ipertesi Statunitensi potrebbero passare dal 32% al 46% della popolazione, la maggior parte dei quali gestibili con un accurato counselling sugli stili di vita (più che con farmaci antipertensivi). In particolare si stima che triplicheranno gli ipertesi “under 45” ed addirittura in questa stessa fascia d’età raddoppierà il numero delle donne (vedi ES).
Tutte le linee guida sono facilmente disponibili su guideline hub con un riassunto più semplice disponibile anche qui

• 4. REPRISE TRIAL: TOLVAPTAN NEGLI STADI AVANZATI DELLA MALATTIA RENALE POLICISTICA IN NEJM: 21% DI VOTI (NOVEMBRE). 

Quest'anno alla Kidney Week 2017 come parte della sessione di prova Late-Breaking and High-Impact Trial Vicente Torres ha presentato il REPRISE, pubblicato una settimana dopo sul NEJM. 
Nel 2012 Tolvaptan era stato approvato in Europa, ma in America la FDA aveva richiesto ulteriori dati di sicurezza in attesa della definitiva approvazione, da questa esigenza lo studio.
Nel REPRISE trial sono stati arruolati pazienti con malattia renale più grave rispetto a TEMPO (GFR 25-65) e l'end-point primario era il cambiamento nel tempo del filtrato calcolato (v. formule).
I risultati:

1. La perdita di eGFR è stata ridotta da tolvaptan da 3,61 ml / min / anno a 2,34 ml / min / anno (p <0,001).
2. L'aumento di transaminasi si è verificato nel 5,6% dei pazienti trattati con Tolvaptan rispetto all'1,2% dei pazienti trattati con placebo.

• 3. CANVAS: CANAGLIFLOZIN ED EVENTI CARDIOVASCOLARI E RENALI IN PAZIENTI DIABETICI TIPO 2 IN NEJM: 23% DI VOTI (NOVEMBRE)

L'EMPA-Reg è stato uno studio fondamentale che ha dimostrato che l'inibitore di SGLT2, empagliflozin, riduceva la mortalità nel diabete di tipo 2. Già in buona classifica nel 2015 (2°) e nel 2016 (4°) si conferma al top tra gli argomento “caldi” in nefrologia ed il 2017 ci consegna, a conferma delle ottime promesse, lo studio CANVAS che ha dimostrato come canagliflozin, un altro SGLT2i, ha ridotto l'endpoint composito di mortalità cardiovascolare convalidando i risultati dell'EMPA-Reg e del SGLT2 e, soprattutto, consolidando l’importante passo avanti fatto nella cura del diabete ed incidenti cardiovascolari a fronte però di un aumentato rischio di amputazione.

• 2. PRESERVE TRIAL AFFRONTA LA NEFROPROTEZIONE OFFERTA DA SODIO BICARBONATO ED ACETILCISTEINA NELLA NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO IN NEJM: 26% DI VOTI (NOVEMBRE

Da quasi venti anni si aspettava questa fatidica svolta nell’approccio alla nefropatia acuta dopo esposizione a mezzo di contrasto organo iodato. Ora, in colpo solo, il PRESERVE Trial ha spazzato via le presunte farmacoterapie protettive del rene: il sodio bicarbonato ev e l’acetilcisteina per os.
Randomizzando poco più di 5000 pazienti, in questo studio finanziato dal Veterans Affairs, non vi era assolutamente alcuna differenza tra acetilcisteina e placebo, o bicarb vs normale vecchia soluzione salina. Infatti, il processo è stato interrotto presto per futilità, data l'assoluta mancanza di differenza rilevata tra acetilcisteina e placebo ("no benefit"!).

• 1. SuPAR E APOL1 IN NATURE MEDICINE: 50% DI VOTI (GENNAIO)

SuPAR è il numero 1 sui social grazie ad un articolo scientifico di base pubblicato su Nature Medicine. I suoi appassionati escono allo scoperto con vigore attraverso il pesante voto (50% dei consensi)! e non è una sorpresa considerando che SuPAR è da sempre ai vertici dell’interesse nefrologico.
Lo studio attuale ha esaminato l'associazione tra varianti di rischio suPAR, apolipoproteina L1 (APOL1), e declino di eGFR in due coorti separate di individui di origine africana. Ha trovato che i livelli di plasma SuPAR prediscono in modo indipendente il declino della funzione renale in individui con due copie delle varianti di rischio APOL1.
Ha anche esplorato la possibilità di un'interazione proteina-proteina tra suPAR, APOL1 e αvβ3 integrina e ha dimostrato che le varianti di rischio G1 e G2 di APOL1, ma non la proteina di riferimento G0, si sincronizzano con suPAR nell'attivazione dell'integrina αvβ3 sui podociti. Questo legame causa cambiamenti nella struttura e nella funzione, consentendo l'insorgenza della malattia.
Usando modelli cellulari e topi geneticamente modificati, gli autori hanno riprodotto i cambiamenti della malattia renale dopo l'espressione delle varianti del gene APOL1, ma la malattia ha richiesto la presenza di suPAR (alto livello).
Gli afroamericani hanno un più alto tasso di insufficienza renale rispetto a qualsiasi altro gruppo di persone. In effetti, gli afroamericani hanno da quattro a cinque volte più probabilità di avere un'insufficienza renale, rispetto agli americani di origine europea. La scoperta delle varianti genetiche nel gene APOL1 insieme con i risultati di questo studio può spiegare una grande parte di questa importante disparità di salute.

Aspettando di vedere cosa saprà offrirci il 2018… Buon Anno alla Nefrologia!