Nuovo “Viagra" abbassa il Paratormone nei pazienti in dialisi
La Commissione Europea approva Parsabiv™ (Etelcalcetide) per il trattamento dell’iperparatirosidismo secondario
Infatti alla fine degli anni 80 i ricercatori guidati da Peter Dunn e Albert Wood, terminando la registrazione del composto UK-92480, oggi universalmente noto come Viagra, per il trattamento dell’ipertensione polmonare notarono un effetto collaterale fin troppo importante per essere sottovalutato.
Ancora una volta, recentemente, la ricerca in quello stesso ambito ha prodotto una analoga “serendipity”: miscelando una dozzina di aminoacidi alcuni scienziati scoprono una molecola potenzialmente capace di benefici assolutamente diversi da quelli che il farmaco avrebbe dovuto avere secondo le indicazioni terapeutiche originarie.
Questa, in effetti, la nascita di Etelcalcetide è un nuovo agente calciomimetico ( che mima le azioni del calcio attivando i recettori calciosensibili presenti sulla ghiandole paratiroidi) in sviluppo per il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario in pazienti adulti con malattia renale cronica.
Somministrabile a pazienti già in trattamento dialitico per via endovenosa per ridurre i livelli di paratormone (PTH) responsabili di importanti danni cardiovascolari ed osteoarticolari.
L'iperparatiroidismo secondario colpisce molti dei circa due milioni di persone nel mondo che ricevono dialisi, tra cui circa 450.000 persone in Stati Uniti.
Amgen, l’azienda americana che ha sviluppato il farmaco, possiede da diversi anni un altro farmaco simile a Etelcalcetide che prende il nome di Cinacalcet che lo scorso anno ha registrato vendite per più di 1,5 miliardi di dollari. Quest'ultimo però perderà a breve la copertura brevettuale in alcuni Paesi. Secondo Amgen, la nuova molecola ha un'efficacia comparabile, se non superiore, a quella del farmaco predecessore. Inoltre, la nuova molecola si somministra endovena durante la dialisi, mentre il vecchio farmaco (non stabile nelle formulazioni con eccipienti endovenose) viene somministrato per via orale una volta al giorno. Le caratteristiche della nuova molecola potrebbero quindi aumentare anche l'aderenza alla terapia.
La stessa società a Novembre aveva annunciato l’autorizzazione ottenuta dalla Commissione Europea (CE) alla commercializzazione di Parsabiv ™ (Etelcalcetide) basandosi su tre studi clinici di “Fase 3” (*), ognuno dei quali ha raggiunto con successo gli endpoint primari prefissati, tra cui due studi clinici controllati con placebo, in più di 1000 pazienti, e uno studio testa a testa con Cinacalcet. Inoltre, Etelcalcetide è stato superiore a Cinacalcet per gli endpoint secondari durante la fase di valutazione di efficacia (EAP).
In particolare in questi lavori, pubblicati nel numero di Gennaio di JAMA (JAMA. 2017;317:139-141, 146-164), Etelcalcetide si è dimostrato più efficace del placebo e non inferiore a Cinacalcet nel ridurre i livelli di ormone paratiroideo (PTH) nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale e iperparatiroidismo
Entrambi gli studi sponsorizzati da Amgen (NASDAQ:AMGN) sono stati condotti dallo stesso gruppo di ricercatori, guidato da Geoffrey A. Block, MD, Denver Nephrology in Colorado e Glenn M. Chertow, MD, MPH, presso la Stanford University, Palo Alto, California.
Etelcalcetide vs Placebo
Nel primo studio, i ricercatori hanno confrontato Etelcalcetide con placebo randomizzando (1:1) 1023 pazienti affetti da moderata a grave iperparatiroidismo (ormone paratiroideo [PTH]> 400 pg / mL) sottoposti ad emodialisi tre volte alla settimana. L’osservazione è durata 27 settimane e l'età media dei pazienti era di 58,2 anni, e il 60,4% erano uomini.
Il gruppo in Etelcalcetide raggiungeva con significativa maggiore probabilità l'endpoint primario di efficacia rispetto a quelli trattati con placebo: 188 (74,0%) dei 254 vs 21 (8,3%) di 254 (P <.001), per una differenza di proporzioni del 65,7% (95% intervallo di confidenza [CI], 59,4% - 72,1%); nella prova B, 192 (75,3%) di 255 vs 25 (9,6%) di 260 (P <.001), per una differenza nelle proporzioni 65,7% (95% CI, 59,3% - 72,1%).
Etelcalcetide vs Cinacalcet
Il secondo studio è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, confrontando Etelcalcetide vs Cinacalcet. L'endpoint primario di efficacia era la non inferiorità (margine di non inferiorità, 12%) di Etelcalcetide a Cinacalcet al raggiungimento di una riduzione di oltre il 30% dei livelli di PTH alle settimane 20 e 27 rispetto al basale.
Gli autori hanno arruolato pazienti iperparatiroidismo moderato/grave (PTH ≥ 500 pg / mL) e sottoposti ad emodialisi 3 volte a settimana. I pazienti sono stati randomizzati (1: 1) per ricevere Etelcalcetide endovenosa e placebo orale (n = 340) o Cinacalcet orale e placebo endovenosa (n = 343) nel corso di 26 settimane. La dose iniziale di Etelcalcetide era 5 mg tre volte alla settimana al momento della emodialisi e potrebbe essere titolata con incrementi da 2,5 o 5 mg. La dose iniziale di Cinacalcet è stata di 30 mg al giorno. L'età media dei partecipanti era di 54,7 anni, e il 56,2% erano uomini. I ricercatori hanno dimostrato la non inferiorità di Etelcalcetide rispetto a Cinacalcet nella proporzione di pazienti che hanno raggiunto una riduzione di oltre il 30% in PTH: 68,2% vs 57,7% (differenza di proporzioni, -10.5%; 95% CI, -17,5% a -3,5%; P per non inferiorità, <.001; P per la superiorità, .004). Inoltre, 52,4% dei pazienti in Etelcalcetide ha raggiunto una riduzione superiore al 50% del PTH sierico rispetto al 40,2% dei pazienti Cinacalcet, dimostrando la superiorità (P = .001; differenza in proporzioni, 12,2%; 95% CI, 4,7% - 19,5% ).
Anche se gli autori dello studio e gli editorialisti concordano sul fatto che sono necessari ulteriori evidenze è chiaro che questo nuovo farmaco appare tra i più promettenti nello scenario della dialisi cronica.
"Mantenere i valori di laboratorio rilevanti nei ranges target raccomandati è una parte importante della gestione dell’iperparatiroidsimo secondario, una malattia cronica e complessa con un regime terapeutico già complicata per molti pazienti", ha detto John Cunningham, M.D., professore di nefrologia presso l’University College London Medical School. "Fallimenti del trattamento sono abbastanza comuni e il Parsabiv fornisce un nuovo strumento che dovrebbe dare più fiducia sia ai medici che ai pazienti."
"L’aderenza alla terapia può essere una sfida con qualsiasi medicinale per via orale", ha detto Sean E. Harper, M.D., vice presidente esecutivo di ricerca e sviluppo di Amgen. "Se scarsamente controllato, l’iperparatiriodismo può progredire e può avere significative conseguenze cliniche. Con Parsabiv, possiamo mettere la somministrazione della terapia nelle mani del medico e garantire a questi pazienti trattamanto durante la seduta dialitica senza il carico di ulteriori compresse da assumere durante la giornata."
L'approvazione da parte della CE concede un'autorizzazione all'immissione in commercio centralizzata con etichettatura unificato nei 28 paesi membri della UE. Norvegia, Islanda e Liechtenstein, come membri dello Spazio economico europeo (SEE), prenderanno decisioni corrispondenti sulla base della decisione della CE.
(*) STUDI FASE 3
Nella fase 3 l’obiettivo è confermare, su larga scala, le informazioni ottenute negli studi di fase 2 su sicurezza, efficacia e dosaggio del farmaco e valutarne il rapporto rischio/beneficio attraverso monitoraggio di manifestazione, frequenza e gravità degli effetti indesiderati.
Sono inoltre prese in considerazione possibili interazioni con altri farmaci, le condizioni di somministrazione e le condizioni fisiologiche o cliniche. Uno studio finale peculiare riguarda la qualità della vita dei pazienti con il nuovo trattamento e i costi sanitari e sociali della malattia.
Al termine dello studio di fase 3 sono raccolti tutti i dati derivati dalle valutazioni precliniche e cliniche in un dossier che viene sottoposto all’autorità competente per ottenere la registrazione e l’autorizzazione alla commercializzazione del nuovo farmaco. Le autorità competenti sono la Food and Drug Administration (FDA) per gli Stati Uniti, l’ European Medicines Agency (EMA) per l’Unione Europea e l’ Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per l’Italia.
Normalmente si ricercano almeno due trials in fase III con successo, a dimostrare l’efficacia e la sicurezza del farmaco, per ottenere l’approvazione dalle agenzie regolatrici preposte.
Da statistica si ricava che il 70%-90% dei farmaci che entrano nella sperimentazione di fase 3 sono ritenuti possibili candidati alla richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio.
Gli studi di fase 3 possono essere distinti in:
- studi di fase 3a, studi eseguiti prima della presentazione alle autorità competenti del dossier per la autorizzazione alla immissione in commercio;
- studi di fase 3b, studi eseguiti dalla presentazione del dossier al conseguimento dell’autorizzazione.
- sono trial multicentrici randomizzati e controllati. Ai pazienti viene casualmente assegnato il nuovo principio attivo, il farmaco standard o il placebo; sono studi in singolo cieco o in doppio cieco;
- sono effettuati su un grande gruppo di pazienti, 300 – ˃3000;
- sono caratterizzati da periodo di monitoraggio che dura da 3-5 anni. La durata della somministrazione del farmaco è invece variabile a seconda degli obiettivi della sperimentazione, di media dura un paio di mesi;
- sono i più costosi, duraturi e difficili per quanto concerne progettazione e decorso.
Riassunto delle caratteristiche del prodotto 
Editorial extract_JAMA. 2017;317:139-141, 146-164.